市場大衆發(fā)問：仿制藥一緻性評價中對(duì)制劑所用原料藥的研究與控制方面(miàn)有哪些重點關注之處?

    武漢卡諾斯科技解答：原料藥是制劑中的活性成(chéng)分(API)，是制劑發(fā)揮治療作用的主要因素，因而也顯著影響著(zhe)制劑的關鍵質量屬性(CQA)。産品開(kāi)發(fā)中需要特别關注API的物理特性、化學(xué)特性和生物學(xué)特性，如物理特征(粒度分布和顆粒形态)、多晶型、晶型轉化、固有溶出率、吸濕性、pH-溶解性等物理特性，這(zhè)些可能(néng)影響制劑的溶出度、穩定性、可生産性甚至體内過(guò)程，尤其是晶型和粒度問題，在難溶性API口服固體制劑一緻性評價中備受關注;化學(xué)特性包括pKa、固态及溶液中的化學(xué)穩定性、光解及氧化穩定性、pH-穩定性等，這(zhè)在輔料選用及有針對(duì)性進(jìn)行原輔料相容性實驗等方面(miàn)具有重要的指引作用;生物學(xué)特性包括分配系數、膜通透性、生物利用度以及吸收部位、吸收窗等，這(zhè)些特性在選擇建立具有區分力的溶出度實驗方法等方面(miàn)具有重要參考價值，而API的膜通透性在制劑BE豁免策略方面(miàn)更是一個非常重要的元素。

    API這(zhè)些特性也是一緻性評價和産品開(kāi)發(fā)中加深對(duì)産品、物料和工藝理解的重要内容。根據ICHQ8(R2)，進(jìn)行系統而深入的原輔料相容性研究，可以最大限度地減少制劑開(kāi)發(fā)時(shí)間、成(chéng)本及意外失敗，最大限度地提高處方的穩定性。而對(duì)API上述特性的深度理解，可以使原輔料相容性實驗的方案設計更具有針對(duì)性，檢測方法更具有目标性，因而能(néng)夠更加準确有效地捕捉到原輔料間潛在的不良相互作用，如原輔料間是否存在潛在的Maillard反應，API是否會(huì)受到某些輔料雜質的影響等，進(jìn)而加深對(duì)原輔料相互作用的理解，制訂科學(xué)合理的物料選用和控制策略，比如是否需要對(duì)輔料中過(guò)氧化物、金屬離子、醛類活性雜質等進(jìn)行有針對(duì)性的更爲嚴格的控制等，以确保制劑在貨架期内的穩定性，并在制劑穩定性發(fā)生問題時(shí)有助于分析其根本原因。

    同時(shí)，在對(duì)API相關特性充分調研理解的基礎上，從風險控制的角度評估哪些特性對(duì)于制劑CQA、生産過(guò)程及穩定性等具有明顯影響，據此設計相應的實驗，進(jìn)一步求證其間内在的邏輯關系或因果關系，确認哪些特性爲關鍵物料屬性(CMA)，這(zhè)些CMA是如何影響制劑CQA和生産過(guò)程的，需要如何控制才能(néng)确保制劑CQA，并在此基礎上制定API的控制标準。而這(zhè)一内控标準正是CTD格式中“3.2.P.4原輔料的控制”條目的重要内容，也就(jiù)是說(shuō)，這(zhè)裡(lǐ)的API控制标準不僅僅是要說(shuō)明執行的法定标準是什麼(me)，更重要的是要說(shuō)明達到該申報制劑的質量要求，需要如何對(duì)該API進(jìn)行針對(duì)性控制。如國(guó)家食品藥品監管總局藥品審評中心某發(fā)補通知“本品(片劑)質量标準控制18個已知雜質，限度在0.1%~0.3%，單個未知雜質限度0.1%，而對(duì)本品原料藥則僅按《中國(guó)藥典》2010年版标準控制單個雜質限度0.5%，總雜質限度3.0%，如此控制原料藥難以确保制劑能(néng)夠達到預期的質量要求。請根據相關研究制定能(néng)夠确保制劑質量的原料藥質控要求。”

    對(duì)制劑中API特性的深度理解也是制劑工藝選擇與控制的重要基礎，通過(guò)了解影響API穩定性的敏感因素，研究确定采用合适的工藝類型和相關工藝參數，如幹法制粒還(hái)是濕法制粒、幹燥溫度等。有時(shí)還(hái)會(huì)影響到産品結構的設計，如具有橋環結構的沙格列汀分子對(duì)于過(guò)高的壓力較爲敏感，壓片過(guò)程會(huì)導緻分子内環合而影響其穩定性，在設計制劑工藝時(shí)則采用了壓制法制得空白片芯，而API通過(guò)混入包衣粉經(jīng)包衣過(guò)程進(jìn)入制劑中，這(zhè)樣(yàng)避免了壓片過(guò)程對(duì)API的不利影響。